Aunque aun se desconozca el argumento de la historia, el filme será la cuarta entrega de la famosa saga del aventurero Indiana Jones. Jones es un arqueólogo de los años 30, aunque para la nueva entrega la historia transcurrirá unos 10 o 12 años después de la última producción para que el personaje tenga la edad similar al actor, Harrison Ford. En el anuncio de comienzo de pre producción de Lucas y Spielberg solo comentaron que será una "pieza de personajes" que incluirá algunos "misterios interesantes".

Hasta el momento sólo Harrison Ford ha confirmado su participación en la cuarta entrega de Indiana Jones. Aunque a comienzos del proyecto, en el año 2000, se rumoreó que Michelle Yeoh podría optar por un papel, al igual que la esposa de Steven Spielberg, Kate Capshaw. Más tarde, en junio de 2002 Spielberg confirmó que Sean Connery regresaría como el padre de Jones, aunque hoy por hoy no se ha vuelto a confirmar después de dar el visto bueno al nuevo guión. Considerando que Connery ya roza los 75 años y Ford los 63, el actor de la saga de James Bond deberá someterse a una sesión de maquillaje para lucir mayor de lo que es, o Ford deberá 'rejuvenecerse'. En la misma época, una fuente de Imdb.com confirmó el rumor que Calista Flockhart (pareja actual de Ford) podría formar parte del reparto, pero recientemente el actor negó el rumor en una entrevista con USA Today (13-06-2005). En junio de 2006, George Lucas comentó que estaba intentando convencer a Sean Connery para que se sume al reparto principal de "Indiana Jones 4", después de participar en la tercera entrega como el padre del personaje de Harrison Ford en 1989. Por el momento, Lucas dijo que en el guión aparece el personaje, aunque aun no se sabe si el actor aceptará o no. A principios de julio se comentaba el rumor de que en la cuarta entrega de la saga de Indy, el personaje podría tener una hija, después de que la actriz Karen Allen (Marion Ravenwood en la saga de Indiana Jones) lo anunciara accidentalmente ante un grupo de periodistas. De existir este papel, se baraja la posibilidad de que Natalie Portman sea la encargada de protagonizarlo, después de haber trabajado en la nueva trilogía de Star Wars, del productor de Indiana Jones, George Lucas.